Podit
📚 Çalışma Materyali: Protein Sentezi İnhibitörü Antibiyotikler
Kaynak Bilgisi: Bu çalışma materyali, ders kaydı transkripti ve kopyalanmış metin kaynaklarından derlenmiştir.
📝 Giriş: Protein Sentezi İnhibitörleri
Protein sentezi inhibitörü antibiyotikler, bakterilerin hayatta kalması ve çoğalması için hayati önem taşıyan protein sentezi sürecini hedef alarak etki gösteren geniş bir ilaç grubudur. Bu antibiyotikler, bakteriyel ribozomun farklı alt birimlerine bağlanarak veya çeşitli enzimatik reaksiyonları bloke ederek bakteri üremesini durdurur (bakteriyostatik) veya bakterileri öldürür (bakterisidal). Bu ilaçlar, çeşitli enfeksiyonların tedavisinde kritik bir rol oynamaktadır.
🔬 Protein Sentezi İnhibitörü Antibiyotik Sınıfları
Protein sentezini inhibe eden başlıca antibiyotik sınıfları şunlardır:
- Aminoglikozidler
- Makrolidler
- Kloramfenikol
- Tetrasiklinler
- Glisilsiklinler
- Oksazolidinonlar
- Ketolidler
- Linkozamidler
- Streptograminler
- Nitrofurantoin
- Mupirosin
- Füsidik asit
Bu materyalde, yukarıdaki sınıflardan detaylı bilgi bulunanlar incelenecektir.
1️⃣ Ribozomun 30S Alt Birimini Hedefleyen Antibiyotikler
Bu grup, bakteriyel ribozomun 30S alt birimine bağlanarak protein sentezini bozar.
1.1. Aminoglikozidler
- Kimyasal Yapı: Santralde yer alan aminosiklitol (hekzoz çekirdeği) halkasına glikozid bağı ile bağlanmış iki veya daha fazla aminoşekerden oluşur. Bireysel farklılıklar, aminosiklitol halkaya bağlı amino şekerlerin yapı ve sayısından kaynaklanır.
- Etki Mekanizması: Bakteri ribozomunun 30S alt birimine bağlanır. mRNA ve tRNA kodonlarındaki bilgi okunuşunu bozarak protein sentezini durdurur. ✅ Diğer protein sentezi inhibitörlerinden farklı olarak bakterisidal etki gösterirler. Bakterisidal etki 3 aşamada gerçekleşir:
- Bakteri hücre membranına iyonik bağlanma
- Enerjiye bağımlı 2 fazda hücre membranını geçiş
- Ribozoma bağlanma
- Etki Spektrumu:
- Pseudomonas'lar başta olmak üzere Gram negatif aerob basiller üzerine etkilidir.
- Anaerob ve Gram pozitiflere etkisizdir, ancak MSSA ve toplum kaynaklı MRSA üzerine sinerjik etki için vankomisin (VA) ve beta-laktamlarla birlikte verilebilir (genellikle gentamisin kullanılır).
- Yersinia, Francicella ve Brucella'ya etkilidir.
- Spektinomisin gonokoklara, paromomisin C. parvum, E. histolytica ve G. lamblia'ya etkilidir.
- Plazomisin, dirençli Gram negatif enterik bakterilere etkilidir.
- Farmakokinetik:
- Çok az lipofilik oldukları için sindirim kanalından emilimleri azdır, parenteral (pe) kullanılırlar.
- Plevra ve periton boşluklarından da emilirler.
- BOS ve kan-göz engelini çok az geçerler, sadece yenidoğanlarda BOS yoğunluğu serum düzeyinin üzerine çıkar.
- Böbrek tubulus hücrelerinden emilip sonra yeniden salgılandıkları için idrar konsantrasyonları çok yüksektir.
- Safra ve diğer salgılara az geçerler.
- Gebeliğin son döneminde fetusa geçiş artar, gebelik kategorisi D'dir.
- Atılımları glomerüler filtrasyon (GF) ile böbreklerdendir.
- Klinik Kullanım:
- Sıklıkla kombine tedavide kullanılırlar.
- Tularemi ve veba tedavisinde ilk ilaçtır.
- Üriner enfeksiyonlarda tek başına kullanılabilir.
- Tüberküloz (kanamisin), bruselloz (streptomisin, gentamisin), bakteriyel endokardit (gentamisin), intraabdominal enfeksiyonlar, febril nötropeni, bakteriyemi endikasyonlarında diğer antibiyotiklerle kombine kullanılır.
- Plasentayı geçtikleri için koriyoamnionitte kullanılır.
- Spektinomisin gonorede alternatif seçenektir.
- Plazomisin: >18 yaş için 2018 FDA onaylıdır. Komplike üriner sistem enfeksiyonları için kullanılır. Antipseudomonal etkinliği değişken, Acinetobacter'e etkili değildir. Diğer antibiyotiklere dirençli etkenlerde alternatif seçenektir.
- Yan Etkiler:
- Ototoksisite ve Vestibülotoksisite: En çok streptomisin (STR) ile görülür, geri dönüşümsüzdür.
- Nefrotoksisite: Geri dönüşümlüdür ve en sık gentamisinde (GN) görülür. Vankomisin (VA) ve amfoterisin B (AMFO-B) gibi nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımda risk artar. Akut tubuler nekroz yapabilir.
- Nörotoksisite: Nöromüsküler blokaj çok nadir ancak mortal olabilir, en sık neomisinle görülür. Miyasteni hastalarında kullanılmaz.
1.2. Tetrasiklinler
- Kimyasal Yapı: Dört halkalı hidronaftasen çekirdeği içerir.
- Etki Mekanizması: Bakteri ribozomunun 30S alt birimine bağlanır; tRNA'nın mRNA-ribozom kompleksine bağlanmasına engel olur. ✅ Bakteriyostatiktir. Bakteri mitokondrisinde 70S alt birimine bağlanarak mitokondrial protein sentezini de durdurur (ökaryot parazitlere etkisi bu yolla).
- Etki Spektrumu: Geniş spektrumlu bir antibiyotik grubudur.
- Gram negatif ve Gram pozitif bakteriler
- Anaerob bakteriler
- Riketsiya, Klamidya, Mikoplazma
- Plasmodium, Entamoeba hystolitica
- Sınıflandırma (Yarılanma Ömrüne Göre):
- Kısa Etkililer: Klortetrasiklin, Oksitetrasiklin, Tetrasiklin (3-5 saat)
- Orta Etkililer: Metasiklin, Demeklosiklin (9-12 saat)
- Uzun Etkililer: Doksisiklin, Minosiklin (16-18 saat)
- Farmakokinetik:
- Oral emilimleri >%90'dır.
- Uzun etkili olanlar lipofilik ve doku dağılımları çok iyidir, BOS geçişi yetersizdir.
- Safrada çok yüksek konsantrasyonlara ulaşırlar.
- Fetus ve anne sütüne geçerler.
- Doksisiklin ve minosiklin dışkı, diğerleri renal yolla atılır. Renal yetmezlikte sadece doksisiklin kullanımı önerilir.
- ⚠️ Ca, Mg ve Fe ile şelat oluştururlar, bu nedenle süt ürünleri veya antasitlerle alınmamalıdır.
- Klinik Kullanım:
- İlk Tercih: Bruselloz, Kolera, Klamidyal enfeksiyonlar, Leptospiroz, Granuloma inguinale, Borrelia recurrentis, Riketsiya enfeksiyonları.
- Alternatif Seçenek: Akne, Lyme hastalığı, Mikoplazma pnömonisi, Tularemi, Sifiliz.
- Yan Etkiler:
- GİS: Bulantı, kusma, anoreksi, ishal (çok sık).
- Diş ve Kemik: 8 yaş altı çocuklarda birikerek kahverengi renk değişimi.
- Hepatotoksisite, Nefrotoksisite.
- Minosiklin vertigo, denge bozukluğu ve kulak çınlaması yapabilir.
- Hipersensitivite (ürtiker, anjiyonörotik ödem, eksfoliyatif dermatit).
- Tromboflebit (İV kullanımda).
- Hematolojik yan etkiler (en çok minosiklinde görülür).
- Barsak florasını bozarak K vitamini sentezini bozar, kanamaya eğilim yaratır.
1.3. Glisilsiklinler
- Tetrasiklin türevi yeni bir antibiyotik grubudur. ✅ Bakteriyostatik etkilidir.
- Tigesiklin:
- Etki Spektrumu: MRSA dahil Gram pozitif ve Gram negatifler, Bacteroides ve Peptostreptococ dahil anaerob bakteriler, H. influenzae, M. catarrhalis'e etkilidir. Anti-pseudomonal etkinliği yok ancak Acinetobacter'e etkilidir.
- Klinik Kullanım: Komplike cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları ile intraabdominal enfeksiyonlarda onaylıdır. Hastane kaynaklı dirençli Acinetobacter enfeksiyonlarında kombinasyon içinde alternatif seçenektir.
- Farmakokinetik: 100mg yükleme takiben 2x50mg dozunda İV yoldan kullanılır. Doku dağılımı iyidir. Vücutta metabolize olmadan çoğunluğu safra ve dışkı, bir kısmı da renal yolla atılır.
- Yan Etkiler/Kontrendikasyonlar: Gebelerde kontrendikedir. 18 yaş altında kullanım onayı yoktur.
- Eravacycline:
- Kimyasal Yapı: Sentetik florosiklin. 2018 FDA onaylı.
- Etki Spektrumu: Gram negatiflere etkili, Gram pozitif etkinliği güçlendirilmiştir. KR enterik bakteriler ve A. baumanii etkinliği tigesiklinden 2-4 kat fazladır.
- Klinik Kullanım: Komplike intraabdominal enfeksiyonlar. Pozoloji: 2 x 1mg/kg/gün 60 dk infüzyonla verilmeli. Child-Pugh C sirotik hastalarda doz azaltılmalı.
- Yan Etkiler/Kontrendikasyonlar: Gebelerde kontrendikedir. Laktasyonda kullanılmaz. 18 yaş altında kullanım onayı yoktur. Anaflaksi, bulantı, kusma, ishal yan etkileri görülebilir.
2️⃣ Ribozomun 50S Alt Birimini Hedefleyen Antibiyotikler
Bu grup, bakteriyel ribozomun 50S alt birimine bağlanarak protein sentezini bozar.
2.1. Makrolidler
- Kimyasal Yapı: 12-16 karbon içeren makrosiklik lakton halkası ve bu halka üzerinde hidroksil, alkil, keton ve aldehit grubundan oluşur.
- Sınıflandırma (Karbon Sayısına Göre):
- 12 karbonlu: Netilmisin, Pikromisin
- 14 karbonlu: Eritromisin, Oleandromisin, Misinamisin, Roksitromisin, Diritromisin, Klaritromisin
- 15 karbonlu: Azitromisin
- 16 karbonlu: Josamisin, Spiramisin, Rokitamisin, Miokamisin, Tilmikosin
- ✅ Diritromisin ve azitromisin günde tek doz uygulanabilir, diğerleri 2 veya 4 dozda verilir.
- Etki Mekanizması: Bakteride ribozomun 50S alt birimine bağlanır. Translokasyonu engeller, tRNA molekülüne bağlı peptit zinciri ana zincir üzerine kayamaz, zincir uzayamaz. Protein sentezi durur. ✅ Bakteriyostatiktir.
- Kloramfenikol ve linkozamidler de aynı yere bağlanarak etki gösterdikleri için birbirlerine antagonistiktirler ve çapraz direnç oluşur.
- Bakteri pililerinin adezyonunu ve flajellaların motilitesini önlerler.
- Antienflamatuar etkileri vardır; proinflamatuar sitokinlerin salınımını önlerler.
- Etki Spektrumu:
- Gram pozitif koklar ve basillere en etkilidir.
- Spiroket, riketsiya, klamidya, legionella, neisseria, B. pertusis üzerine de etkilidir.
- Gram negatif bakteri ve anaeroblara daha az etkilidir.
- Konjenital toksoplazmada spiramisin etkindir; fetal dokulara da geçer.
- HK-MRSA ve enterokoklara etkisizdir.
- Klaritromisin ve azitromisin M. avium kompleksine etkilidir.
- Farmakokinetik:
- Karaciğerde metabolize edilerek safra aracılığı ile atılırlar.
- Klaritromisin böbreklerden de atılır, KK <30ml/dk ise dozu azaltılmalıdır.
- Aside dayanıksızdırlar, aç karna alınmalıdır.
- Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanırlar.
- BOS hariç tüm dokulara dağılımı iyi, hücre içi geçişleri vardır.
- Plasentayı geçer, fetal dokulara ulaşır ancak teratojenitesi bildirilmemiştir.
- Klinik Kullanım:
- Atipik pnömoni, Boğmaca, Difteri.
- Farenjit, sinüzit, otit, bronşit.
- Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları.
- CYBH; klamidyal üretrit, servisit, şankroid gibi.
- GİS enfeksiyonları; H. pylori (klaritromisin), Campylobacter ve Shigella (azitromisin).
- ARA ve İE profilaksisinde penisiline alternatif eritromisin.
- Yan Etkiler:
- GİS: İştahsızlık, bulantı, kusma, ishal (en sık).
- Kolestatik hepatit (nadir, ama ciddidir).
- Kalp repolarizasyonunda uzama, taşikardi ve EKG'de QT aralığında uzaması.
- İlaç ateşi, döküntü.
- Sitokrom p-450 ile metabolize olan ilaçların serum düzeylerini arttırırlar (teofilin, digoksin). ✅ Azitromisin bu enzim ile etkileşime girmez.
2.2. Ketolidler
- Makrolid türevi yeni bir antibiyotik grubudur. Eritromisin-A'nın semi-sentetik türevidir. Telitromisin grubun ilk üyesidir.
- Etki Mekanizması: Bakteri ribozomunun 50S alt birimine bağlanır ve translokasyonu inhibe eder. Bağlanma makrolidlerden çok daha güçlü olduğu için "efflux" ile dirence karşı dayanıklıdır. Yüksek konsantrasyonlarda 30S'i de inhibe edebilir; bu etki özelliği nedeni ile diğer makrolidlerden ayrılırlar.
- Farmakokinetik: Oral emilimi iyidir. 800mg günde tek doz kullanılır. Alveolar makrofaj ve PNL içinde çok iyi konsantre olur. Karaciğerde metabolize edilerek dışkı ile atılır.
- Klinik Kullanım:
- Makrolid dirençli pnömokok enfeksiyonları.
- Atipik pnömoniler.
- Solunum yolu enfeksiyonları ve KOAH alevlenmesi.
- GAS tonsillofarenjitinde.
- Yan Etkiler:
- ⚠️ 2007'den sonra görme bozukluğu ve hepatotoksisite nedeniyle FDA bu endikasyonlarda kullanımını kısıtladı.
- En sık ishal, bulantı, baş dönmesi, kusma.
- Nadiren diplopi, bulanık görme, EKG'de QT aralığında uzama.
2.3. Kloramfenikol ve Tiamfenikol
- Sentetik olarak üretilen ilk ticari antibiyotiktir. Dikloroasetik asit içeren benzen türevidir.
- Etki Mekanizması: Bakteride ribozomun 50S ve 70S alt birimlerine bağlanarak peptidil transferazı inhibe eder, zincir uzamasını durdurur. ✅ Bakteriyostatiktir.
- Etki Spektrumu: Geniş spektrumludur; Gram pozitif/negatif ve anaerob bakterilerin çoğuna etkilidir.
- VRE ve TK-MRSA üzerine etkilidir.
- Riketsiya, klamidya, mikoplazma ve spiroketlere etkilidir.
- Meningokok ve H. influenza üzerine bakterisidal etkilidir.
- Farmakokinetik: Oral emilimi çok iyidir, süksinat esteri İV kullanılabilir, İM kullanılmaz. Karaciğerde metabolize olur, inaktif formu böbrekten atılır. BOS ve göz içi sıvısı dahil vücut sıvıları ve dokulara geçişi iyidir.
- Klinik Kullanım:
- Artan direnç oranları nedeni ile kullanımı sınırlıdır. Günlük doz 50mg/kg; 4 eşit dozda verilir.
- Tifo en önemli endikasyondur.
- Ciddi anaerobik enfeksiyonlar ve beyin apselerinde alternatif seçenektir.
- Riketsiyozlarda tetrasiklinlere alternatif.
- VRE menenjitlerinde alternatif seçenektir.
- Veba, tularemi ve şarbonda alternatif seçenektir.
- Toksisite ve Yan Etkiler:
- ⚠️ Yenidoğanda karaciğerde glukuronil transferaz enziminin yetersizliği nedeni ile gri bebek sendromuna neden olur.
- Doza bağlı kemik iliği supresyonu ve idyosenkrazik olarak aplastik anemi yapabilir.
- Optik nörit, bulantı, kusma, ishal, döküntü.
2.4. Oksazolidinonlar
- Orijinal kaynakları depresyon tedavisinde kullanılan MAO inhibitörleri olup, doğal ürün değillerdir. Türkiye'de linezolid kullanımda olan üyesidir.
- Etki Mekanizması: Bakteri ribozomunun 50S alt birimine bağlanarak 70S başlangıç kompleksinin oluşmasını inhibe eder. ✅ Bakteriyostatiktir. Bazı bakteri toksinlerini de (PVL, alfa hemolizin, TSŞST-1) inhibe eder.
- Etki Spektrumu: Gram pozitif bakterilere etkilidir; MRSA, VRSA, KNS, VRE, penisilin dirençli pnömokok.
- Farmakokinetik: Oral biyoyararlanımı %100'dür, ardışık kullanılabilir.
- Klinik Kullanım:
- Özellikle nozokomiyal MRSA enfeksiyonlarında.
- Kemik, alveol ve BOS geçişi iyi; nozokomiyal MRSA pnömonilerinde ilk tercih.
- Deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında.
- TK dirençli pnömokok pnömonilerinde.
- Ampirik olarak TK enfeksiyonlarda kullanılmamalıdır.
- Oral dozu 2x600mg, İV dozu 2x600mg.
- Yan Etkiler: Elektrolit değerlerinde değişiklik, KC enzimlerinde artış, uzun süreli kullanımda trombositopeni.
2.5. Linkozamidler
- Linkomisin ve Klindamisin bu sınıfa dahildir.
- Etki Mekanizması: Bakteri ribozomunun 50S alt birimine bağlanıp transpeptidasyonu bloke ederek etki gösterirler. Normal dozda bakteriyostatik, yüksek dozlarda bakterisidaldir. Klindamisin bakterinin toksin salınımını inhibe eder, konakta da TNF artışı ile immünomodülatör etki de gösterebilir.
- Etki Spektrumu: Gram pozitif ve anaerob bakterilere etkilidir, Gram negatiflere etkisizdirler. Klindamisinde etkinlik daha fazla olup ek olarak T. gondii, P. falciparum ve Babesia microti, P. jirovecii gibi parazitlere de etkilidir.
- Farmakokinetik: Oral yoldan çok iyi emilirler. Hem oral hem parenteral kullanıma uygundur. Vücut sıvılarına iyi penetre olurlar; BOS'a yeterli düzeyde geçmezler. Karaciğerde metabolize olarak idrar, safra ve dışkı ile atılırlar.
- Klindamisin oral 4 x 150-300 mg, İV 3 x 600 mg veya 2x600mg.
- Linkomisin 2 veya 3x600mg İM.
- Klinik Kullanım:
- Tercih edilen klindamisindir; emilimi ve etkinliği daha iyidir.
- Diyabetik ayak ve dekübit ülserlerinde aminoglikozidlerle kombine, gazlı gangren ve sellülit, fronkül, follikülit gibi daha hafif cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları.
- Akciğer apsesi, ampiyem, aspirasyon pnömonisi.
- Kronik sinüzit, otit.
- İntraabdominal ve jinekolojik enfeksiyonlar (Bacteroides ve penisilin dirençli anaerob bakteri etkenli).
- Yan Etkiler:
- En sık bulantı, kusma.
- ⚠️ Psödomembranöz enterokolit (en önemli yan etki).
- Deri döküntüsü, ürtiker, Steven Johnson sendromu (daha çok linkomisinde).
- KC enzimlerinde yükselme, nadiren toksik hepatit.
- Nötropeni, trombositopeni.
- Kardiyovasküler yan etkiler (daha çok linkomisinde).
3️⃣ Diğer Mekanizmalarla Protein Sentezini Etkileyenler
3.1. Nitrofurantoin
- Etki Mekanizması: Furan türevi bir ilaçtır; bakteri içinde nitroredüktaz benzeri ara ürünler oluşturur. Bu moleküller de bakteride protein sentezini engeller, DNA yapısını da bozar.
- Etki Spektrumu: Özellikle Gram negatif bakterilere etkilidir. Gram pozitif (özellikle enterokok) etkinliği de vardır.
- Farmakokinetik: Gİ kanaldan iyi emilir. Alınan dozun yarısından çoğu böbrekle atılır. İdrarda yüksek konsantrasyonlara ulaştığı için üriner antiseptik olarak kullanılır.
- Klinik Kullanım: Basit sistit tedavisinde ve tekrarlayan üriner enfeksiyon profilaksisinde kullanılabilir. Günde bir kez 50-100mg dozunda kullanılır.
- Yan Etkiler: Bulantı, kemik ağrısı, döküntü, nadiren hemolitik anemi ve interstisyel akciğer hastalığı yapabilir. Gebelik ve laktasyonda kullanılabilir.
3.2. Mupirosin
- Pseudomonas fluorescens'den elde edilen doğal bir antibiyotiktir.
- Etki Mekanizması: İzoleusil tRNA sentetaz enzimini inhibe ederek protein sentezini engeller.
- Etki Spektrumu: Streptokok ve MRSA dahil stafilokoklara etkilidir, cilt flora bakterilerine etkili değildir.
- Farmakokinetik: Sistemik kullanımında hızla metabolize edilerek atıldığı için etkisizdir. Sadece topikal kullanılır.
- Klinik Kullanım: İmpetigo, follikülit, dermatoz ve yanıkların sekonder bakteriyel enfeksiyonlarında krem ya da pomad formunda kullanılır.
- Yan Etkiler: Nadiren ciltte yanma, sızlama, ürtiker ve fotosensitivite yapabilir.
💡 Sonuç
Protein sentezini inhibe eden antibiyotikler, bakteriyel enfeksiyonlarla mücadelede kritik öneme sahip, geniş ve çeşitli bir ilaç grubunu temsil etmektedir. Bu ilaçlar, farklı ribozomal alt birimleri hedefleyerek veya özgül enzimatik yolları bloke ederek etki gösterirler. Etki mekanizmalarındaki farklılıklar, geniş spektrumlu kullanımlarını ve belirli patojenlere karşı özgüllüklerini belirler. Ancak, her bir sınıfın kendine özgü farmakokinetik özellikleri, klinik endikasyonları ve potansiyel yan etkileri, rasyonel antibiyotik kullanımında dikkatli değerlendirme gerektirmektedir.
