📚 Studienmaterial: Pharmakologie – Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Arzneimittelprüfung

Quellen:

• Kopierter Text (ursprünglich aus einem Lehrbuch oder Skript)
• Vorlesungs-Audio-Transkript (Podit Podcast)

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💡 Einführung in die Pharmakologie

Die Pharmakologie ist die Wissenschaft, die sich mit der Wechselwirkung zwischen Substanzen (Pharmaka) und lebenden Systemen befasst. Sie gliedert sich hauptsächlich in zwei Kernbereiche:

• Pharmakokinetik: Beschreibt, was der Körper mit einem Medikament macht (Aufnahme, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung).
• Pharmakodynamik: Beschreibt, was das Medikament mit dem Körper anstellt (Wirkmechanismus, Wirkqualität, Wirkstärke).

Ein umfassendes Verständnis dieser Konzepte ist entscheidend, um die Wirkung von Medikamenten im menschlichen Körper nachvollziehen zu können.

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1️⃣ Pharmakokinetik: Die Reise des Medikaments im Körper

Die Pharmakokinetik untersucht die Prozesse, denen ein Pharmakon im Organismus unterliegt. Diese Prozesse bestimmen maßgeblich, wie schnell, wie stark und wie lange ein Medikament wirkt.

1.1 Resorption (Aufnahme)

Die Resorption ist die Aufnahme eines Pharmakons in die Blutbahn. Die größte Barriere, die ein Medikament dabei überwinden muss, ist die Lipidmembran der Zellen.

✅ Transportmechanismen:

• Diffusion: Passiver Transport entlang des Konzentrationsgradienten.
  • Einfache Diffusion: Direkt durch die Lipidmembran.
  • Carriervermittelte Diffusion: Über Transporter und Kanäle.
  • Abhängigkeit der Diffusion:
    • Lipophilie: Je lipophiler das Pharmakon, desto besser die Diffusion durch die Lipidmembran.
    • Ionisationsgrad: Ionisierte (geladene) Substanzen diffundieren schlecht. Der Ionisationsgrad ist pH-Wert-abhängig:
      • Niedriger pH-Wert (sauer): Basen sind geladen (diffundieren schlecht), Säuren sind ungeladen (diffundieren gut).
      • Hoher pH-Wert (basisch): Umgekehrtes Verhalten.
    • Konzentrationsgefälle: Ein hohes Gefälle fördert die Diffusion. Die Durchblutung beeinflusst dies: Je höher die Durchblutung am Resorptionsort, desto schneller wird die resorbierte Substanz abtransportiert, wodurch das Konzentrationsgefälle aufrechterhalten wird.
• Aktiver Transport: Energieverbrauch (ATP) zum Transport von Substanzen, oft gegen den Konzentrationsgradienten.
• Vesikulärer Transport: Aufnahme durch Vesikelbildung, z. B. rezeptorvermittelte Endozytose.

1.2 Verteilung

Nach der Resorption verteilt sich ein Pharmakon in verschiedenen Kompartimenten (Stoffwechselräumen) des Körpers.

✅ Faktoren, die die Verteilung beeinflussen:

• Lipophilie und Molekülgröße:
  • Lipophile Substanzen: Reichern sich im Fettgewebe an.
  • Hydrophile, kleine Moleküle: Verteilen sich im Gesamtkörperwasser.
  • Große Moleküle: Verteilen sich oft nur extrazellulär.
• Durchblutung des Gewebes: Organe mit starker Durchblutung (Herz, Leber, Nieren, Gehirn) reichern das Pharmakon zunächst schneller an. Bei Erreichen des Verteilungsgleichgewichts wird es auf andere Organe umverteilt.
• Durchlässigkeit von Barrieren: Je dichter die Barriere, desto undurchlässiger für hydrophile Substanzen (z. B. Blut-Hirn-Schranke).
• Plasmaeiweißbindung: Viele Pharmaka binden an Plasmaproteine (insbesondere Albumin).
  • Je lipophiler ein Pharmakon, desto höher ist oft die Plasmaeiweißbindung.
  • Nur der ungebundene Anteil ist pharmakologisch aktiv, kann wirken, metabolisiert oder ausgeschieden werden.

1.3 Elimination

Die Elimination umfasst den Metabolismus (Stoffwechsel) und die Ausscheidung eines Pharmakons.

1.3.1 Metabolismus (Biotransformation)

Der Metabolismus hat die Aufgabe, Pharmaka in weniger toxische Stoffwechselprodukte umzuwandeln und deren Ausscheidung zu verbessern.

✅ Phasen des Metabolismus:

• Phase I (Funktionalisierung): Einführung oder Freilegung reaktiver Gruppen.
  • Reaktionen: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Hydratisierung.
  • Beteiligte Enzyme: Häufig Cytochrom-P450-Enzyme (CYP-Enzyme).
• Phase II (Konjugation): Ankopplung körpereigener, polarer Moleküle an das Pharmakon oder dessen Phase-I-Metaboliten.
  • Konjugationspartner: Glukuronsäure, Sulfat, Glycin, Glutathion.
  • Ziel: Erhöhung der Wasserlöslichkeit zur besseren Ausscheidung.

✅ Spezialfälle im Metabolismus:

• Prodrugs: Unwirksame Ausgangssubstanzen, die erst durch Metabolisierung in einen aktiven Wirkstoff umgewandelt werden.
• Giftung: Durch Metabolisierung entstehen toxische Metaboliten (z. B. Paracetamol, dessen Zwischenprodukt durch Konjugation entgiftet wird).

⚠️ Einfluss auf Cytochrom P450-Enzyme:

• Wichtige Induktoren (beschleunigen den Abbau): Barbiturate, Carbamazepin, Griseofulvin, Johanniskraut, Phenytoin, Rifampicin, Inhaltsstoffe des Zigarettenrauchs.
• Wichtige Inhibitoren (verlangsamen den Abbau): Azolderivate, Chloramphenicol, Cimetidin, Grapefruitsaft, Makrolidantibiotika.

1.3.2 Ausscheidung (Exkretion)

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal (über die Nieren) oder biliär (über die Galle), seltener über Darm oder Lunge.

✅ Renale Elimination (Nieren):

• Glomeruläre Filtration: Gut für kleinmolekulare und ungebundene Substanzen.
• Tubuläre Sekretion: Aktiver Transport von Substanzen ins Tubuluslumen (z. B. Penicillin über Säuresekretionsmechanismus).
• Tubuläre Rückresorption: Rücktransport von Substanzen aus dem Tubuluslumen ins Blut.
  • Lipophile Substanzen: Werden gut rückresorbiert und kaum renal eliminiert.
  • pH-abhängiger Ionisationsgrad: Protonierte Substanzen werden schlecht rückresorbiert und vermehrt ausgeschieden.

1.4 Pharmakokinetische Parameter

📚 Definitionen:

• Orale Bioverfügbarkeit: Anteil der applizierten Dosis, der den systemischen Kreislauf erreicht. Abhängig von Galenik (Darreichungsform), Resorption und First-Pass-Effekt.
• First-Pass-Effekt: Präsystemische Eliminierung eines Pharmakons durch Metabolisierung (z. B. in Darmmukosa und Leber), bevor es den systemischen Kreislauf erreicht.
• Verteilungsvolumen (Vp): Theoretisches Volumen, in dem sich ein Pharmakon verteilt.
  • Vp (l/kg) = Menge (g) / Plasmakonzentration (g/l) je kg Körpergewicht
• Clearance (CL): Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit von der entsprechenden Substanz befreit wird (in ml/min).
• Sättigungsdosis: Dosis zum Erzielen einer initialen therapeutischen Konzentration. Abhängig vom Vp, unabhängig von der Elimination.
• Erhaltungsdosis: Dosis zum Aufrechterhalten einer therapeutisch wirksamen Konzentration. Abhängig von der Elimination, unabhängig vom Vp.
• Halbwertszeit (HWZ): Zeit, in der die Plasmakonzentration einer Substanz auf die Hälfte reduziert wird.
  • HWZ = (ln 2 * Vp) / Clearance
• Eliminationskinetik 1. Ordnung:
  • Pro Zeiteinheit wird immer der gleiche Anteil der Ausgangskonzentration ausgeschieden.
  • Gilt für die meisten Substanzen.
  • HWZ ist konstant und unabhängig von der Dosis.
  • Nach 4-5 Halbwertszeiten ist eine Substanz praktisch vollständig eliminiert oder ein Gleichgewichtszustand erreicht.
• Eliminationskinetik 0. Ordnung:
  • Pro Zeiteinheit wird immer die gleiche Menge eliminiert.
  • Betrifft wenige Substanzen (z. B. Phenytoin, ASS bei hoher Dosierung, Ethanol).
  • HWZ ist nicht konstant, sondern dosisabhängig.
• Area under the curve (AUC): Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, die die bioverfügbare Menge eines Arzneistoffs zeitlich widerspiegelt und ein Maß für die Exposition des Körpers gegenüber dem Medikament ist.

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2️⃣ Pharmakodynamik: Wie Medikamente im Körper wirken

Die Pharmakodynamik beschreibt den Wirkmechanismus, die Wirkqualität und die Wirkstärke eines Pharmakons.

2.1 Grundlegende Begriffe

📚 Definitionen:

• Effektdosis (ED50, EC50): Dosis, bei der 50 % der Individuen eine bestimmte Wirkung zeigen oder 50 % des maximalen Effekts erreicht werden.
• Therapeutische Breite: Maß für die Sicherheit eines Pharmakons zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung. Je größer die therapeutische Breite, desto sicherer das Pharmakon.
• Potenz: Wirkstärke zum Erlangen eines definierten Effekts. Je kleiner die EC50, desto größer die Potenz (weniger Dosis für gleiche Wirkung).
• Intrinsische Aktivität: Fähigkeit eines Pharmakons, nach Bindung an den Rezeptor eine bestimmte Wirkung auszulösen. Je höher die intrinsische Aktivität, desto höher die Wirksamkeit.
• Affinität: Die Bindungsstärke eines Pharmakons zum Rezeptor. Beschrieben durch die Dissoziationskonstante Kd. Je kleiner Kd, desto höher die Affinität.

2.2 Agonisten und Antagonisten

✅ Agonist: Stimuliert den Rezeptor und erzielt eine Wirkung. Besitzt Affinität und intrinsische Aktivität.

• Voller Agonist: Besitzt volle Wirksamkeit, kann die maximale Antwort des Rezeptors hervorrufen.
• Partieller Agonist: Besitzt geringere Wirksamkeit und kann sowohl agonistisch als auch antagonistisch wirken (je nach Anwesenheit eines vollen Agonisten).
• Synergisten: Verschiedene Agonisten, die zusammen eine gesteigerte Gesamtwirkung erzielen.

✅ Antagonist: Bindet an den Rezeptor, erzielt jedoch keine eigene Wirkung. Besitzt Affinität, aber keine intrinsische Aktivität. Blockiert die Wirkung von Agonisten.

• Kompetitiver Antagonist: Verdrängt Agonisten vom Rezeptor.
  • Verschiebt die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten nach rechts (höhere EC50).
  • Maximale Wirkung des Agonisten bleibt erhalten (kann durch Erhöhung der Agonistendosis erreicht werden).
• Nicht-kompetitiver Antagonist: Wirkt allosterisch am Rezeptor (bindet an anderer Stelle) und verändert dessen Konformation, sodass der Agonist nicht mehr wirksam werden kann.
  • Flacht die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten ab.
  • Reduziert die maximale Wirkung des Agonisten.
• Funktionelle Antagonisten: Lösen als Agonisten an unterschiedlichen Rezeptoren entgegengesetzte Antworten am gleichen Gewebe oder Organ aus.
  • Beispiel: Histamin (Bronchokonstriktion über H1-Rezeptoren) vs. Salbutamol (Bronchodilatation über β2-Rezeptoren).

2.3 Weitere Konzepte

📚 Definitionen:

• Toleranz: Gewöhnung an ein Pharmakon bei wiederholter Applikation. Die Dosis muss erhöht werden, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Kann pharmakokinetisch (beschleunigter Abbau) oder pharmakodynamisch (z. B. Down-Regulation von Rezeptoren) bedingt sein.
• Tachyphylaxie: Schnellgewöhnung innerhalb von Minuten bis Stunden.
• Rebound-Effekt: Entzugssymptomatik bei zu schnellem Absetzen eines Pharmakons.
• Bioäquivalenz: Zwei Pharmaka sind bioäquivalent, wenn sie das gleiche Wirkprofil und damit auch gleiche Nebenwirkungen aufweisen. AUC und Zeitverlauf der Blutkonzentrationen sind praktisch identisch.

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3️⃣ Arzneiformen

Arzneiformen sind die Darreichungsformen von Medikamenten. Hier ein Fokus auf topische Anwendungen, die oft weniger geläufig sind:

✅ Arzneiformen zur Anwendung auf der Haut:

• Salben: Einphasige Mischungen aus lipophilen Grundlagen (z. B. Vaseline), in welche die Arzneistoffe eingearbeitet sind.
• Cremes: Zweiphasige oder mehrphasige Emulsionen.
  • Öl-in-Wasser-Emulsionen (leichter abwaschbar).
  • Wasser-in-Öl-Emulsionen (fetthaltiger).
• Pasten: Salben, in denen pulverförmige Bestandteile in hoher Konzentration verteilt sind. Relativ konsistent, aber noch streichfähig (z. B. weiche Zinkpaste).
• Puder: Bestehen aus streufähigen, fein pulverisierten Feststoffen.
• Schüttelmixtur: Suspension von Feststoffen (Puder) in einer Flüssigkeit, die vor Gebrauch geschüttelt werden muss.

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4️⃣ Arzneimittelprüfung

Bevor ein Medikament zugelassen wird, durchläuft es einen rigorosen Prozess der Arzneimittelprüfung, um Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten.

4.1 Phasen der Arzneimittelprüfung

📊 Tabelle: Phasen der Arzneimittelprüfung

| Phase | Ziel der Anwendung …